14. Revisão Periódica do Produto (RPP)

A Revisão Periódica de Produto (RPP) segundo Guia da ANVISA (2012)[1] é uma ferramenta da qualidade de grande utilidade, principalmente na área farmacêutica. O conteúdo deste módulo é baseado no Guia da ANVISA (2012)[1] e será resumido nesta seção. A RPP é adotada há algum tempo pelas principais autoridades regulatórias do mundo como:

FDA (Food and Drug Administration) exige a adoção desta ferramenta desde 1979.
EMA (European Medicines Agency) tornou efetiva a necessidade de adoção desta ferramenta em 2006.
ANVISA em 2006 sinalizava importância da RPP.
Em abril de 2010, com a publicação Resolução – RDC 17/2010, a utilização desta ferramenta tornou-se compulsória no Brasil.

A ANVISA desde então, através do GUIA (2012) [1] e da RDC 17/2010, exigiu a realização do RPP para todos os medicamentos registrados por ela (ANVISA). Portanto, a ANVISA revisa o GUIA (2012) [1] periodicamente, com objetivo de orientar o setor regulado no cumprimento deste requisito para Boas Práticas de Fabricação.

Objetivos do RPP

A RPP permite verificarmos a validação dos lotes de produto liberado durante o período de revisão, que atendam os requisitos do processo e com especificações registradas. Além disso deve:

Verificar a consistência do processo de produção existente e determinar se há necessidade de revalidá-lo;
Determinar a necessidade de fazer mudanças no processo de produção, nos controles de processo (como, por exemplo, monitoramentos e controles em processo) e nas especificações de produto;
Identificar a melhoria de produtos e e processo, ressaltando tendências e determinando se as especificações de matérias-primas estão adequadas;
Auxiliar na tomada de ações preventivas, ou seja, ações destinadas a eliminar a causa de um potencial desvio ou situação indesejada para evitar que ele realmente ocorra.

Vantagens da RP

A RPP é uma ferramenta que nos auxilia na melhoria contínua de forma a

Reduzir o risco de resultados fora de especificação;
Minimizar o risco de reprocesso;
Aumentar a produtividade;
Reduzir o risco de recolhimentos;

Melhorar a comunicação entre diferentes áreas envolvidas com as atividades de fabricação, como produção, qualidade e assuntos regulatórios.

A elaboração das RPP’s requer recursos para coletar, reunir e analisar os dados.

Frequência da realização da RPP

A recomendação do GUIA é de pelo menos uma vez por ano com os seguintes requisitos:

Considerar todos os lotes fabricados ou dispostos (aprovados ou reprovados);
Considerar um período de tempo específico, geralmente 12 meses;
Avaliar no mínimo 10 lotes para considerações estatísticas;
Caso a quantidade de lotes no período considerado seja menor que 10, pode-se usar lotes já avaliados anteriormente ao período da análise;

Em algumas exceções, mediante justificativa, é possível diminuir a frequência de elaboração de RPP’s.

Itens a serem contemplados na RPP

A revisão deve incluir no mínimo uma lista de todos os lotes fabricados no período avaliado, incluindo aprovados e rejeitados, e uma revisão dos seguintes itens:

matérias-primas e materiais de embalagem utilizados na fabricação;
resultados de controles em processo e resultados de análise do produto final;
todos os lotes que falharam em cumprir as especificações estabelecidas e sua investigação;
todos os desvios que potencialmente impactaram os lotes fabricados e a respectiva investigação;
efetividade resultante das ações corretivas e preventivas adotadas;
todas as mudanças ocorridas relacionadas ao processo e aos métodos analíticos;
resultados do programa de monitoramento da estabilidade e qualquer tendência adversa;
todas as devoluções relacionadas a problemas de qualidade, reclamações e recolhimentos e respectivas investigações;
efetividade das ações corretivas adotadas anteriormente;
contratos e alterações contratuais e sua aprovação.

A revisão da situação da qualificação de equipamentos e utilidades relevantes, como HVAC, água, ar comprimido etc., utilizados na fabricação do produto em escopo não é considerada essencial. Entretanto, a empresa deve ter condições de comprovar, por meio de outras ferramentas da qualidade, como:

Plano Mestre de Validação,
Sistema de Controle de Mudanças,
Sistema de Gerenciamento de Manutenção Preventiva e Calibração,
Sistema de Gerenciamentos de Desvios,
Os sistemas estão sob controle,
Os resultados de monitoramento estão sendo periodicamente revisados,
As falhas que foram devidamente investigadas, e que estes não prejudiquem os processos e produtos.

Aspectos importantes dos itens normalmente contidos em uma RPP:

I. Período de Tempo Avaliado

Aspectos importantes sobre o período de avaliação:

Especificar o período de tempo de avaliação na revisão;
Incluir todos os lotes fabricados ou dispostos (aprovados ou reprovados) durante um período específico, geralmente, um ano;
Pode-se escalonar as análises dos diferentes produtos ao longo do ano, de forma a prevenir um excesso de trabalho durante algum período específico do ano;
Pode ser útil a determinação de períodos menores (seis meses, por exemplo) para a avaliação de produtos que possuam grande número de lotes fabricados por ano .

II. Descrição do Produto

Item fundamental no RPP é detalhar a descrição do produto sob revisão, por exemplo:

Apontar o produto, as apresentações e embalagens, códigos para identificação das fórmulas mestras em uso etc.;
Incluir referência indicativa das linhas de produção ou equipamentos, se necessário, para se diferenciar os produtos.

III. O Resumo a da Revisão

Um resumo inicial servirá para dar uma visão geral acerca das observações chave que tenham sido feitas, como por exemplo:

quantos lotes foram fabricados, aprovados e rejeitados no período, com uma descrição sucinta das investigações realizadas,
se alguma tendência ou um grande número de desvios ocorrerem, é necessário um resumo com as mudanças de processo adotadas para prevenir recorrências.

IV. Revisão das matérias-primas e materiais e de embalagens usados na fabricação

Avaliar possíveis alterações na fonte das matérias-primas e materiais utilizados, em suas especificações.
Avaliar se os fornecedores estão qualificados, incluindo a informação sobre se foram auditados na frequência prevista no Programa de Qualificação de Fornecedores.
As informações para este item podem ser coletadas nos registros dos sistemas da Garantia da Qualidade, como:
- Controle de Mudanças,
- Gerenciamento de Desvios,
- Gerenciamento de dados laboratoriais,
- Registros de recepção e inventário de materiais.

Uma observação importante do GUIA é que quaisquer tendências detectadas ou questões devem ser discutidas. É importante que tenhamos procedimentos para ações corretivas e preventivas para estes casos. O foco maior é em materiais críticos para a qualidade do produto, dentre os quais detectamos alguma ocorrência.

V. Resultados de análise do Produto Acabado

O GUIA exige que seja realizada uma o avaliação a estatística dos resultados das análises do produto acabado, de forma a verificar a existência de tendências. Além disso, é importante avaliar também se os métodos analíticos utilizados para a análise do produto acabado estão devidamente validados, para mais detalhes sobre a validação analítica, consulte a aplicação para validação analítica.

VI. .Resultados dos Controles em Processo

Assim como no item V, o GUIA exige que seja realizada uma avaliação estatística dos resultados de controle em o processo analíticos e físicos, bem como parâmetros críticos de processo, de forma a verificar a existência de tendências. Com isso, avaliar se os controles realizados são suficientes para garantirmos requisitos da qualidade adequados para os produtos acabados. Neste item também devemos comprovar a validação analítica.

A avaliação estatística dos resultados dos Controles em Processo podem fornecer mais informações que a avaliação dos resultados de análise do Produto Acabado. Uma revisão cuidadosa desses dados podem indicar inconsistências dos processos produtivos. Um exemplo citado no GUIA é da importância em rastrear o tempo médio de secagem para atingir uma umidade requerida ao invés do valor da umidade final obtida.

VII. Desvios/Investigações/Reprocesso

Neste item o GUIA recomenda fazermos uma descrição sucinta de todos os desvios e reprocessos relacionados aos produtos em revisão, das investigações conduzidas e das medidas adotadas como ações corretivas e preventivas.

A chave dos itens da RPP termos evidências sobre os questionamentos que surgiram desses eventos e fornecermos evidências de que ações efetivas foram ou serão tomadas para corrigir os problemas.

VIII. Mudanças realizadas

As principais recomendações do GUIA para este item é descrevermos sucintamente todas as mudanças realizadas que afetaram o produto em revisão, de forma a avaliarmos se todas foram devidamente aprovadas, documentadas e implementadas. Outra medida é avaliarmos o efeito negativo acumulativo das mudanças realizadas.

Durante um ano, é possível que várias pequenas alterações ocorram, cada uma delas consideradas isoladamente, sem impacto para o produto ou processo. Porém, o efeito acumulativo dessas várias alterações podem ser equivalentes a uma mudança maior.

IX. Estudos de Estabilidade

Um indicador importante do controle e consistência de qualquer processo são os estudos de estabilidade. Os estudos de estabilidade concluídos e em andamento no período de revisão, quaisquer tendências ou alterações aparentes desde a última revisão devem ser listados na RPP. Além disso, devemos avaliar itens como:

se os resultados dos estudos continuam demonstrando que o prazo de validade registrado é adequado para o produto em revisão.
se os testes e métodos de análise utilizados no estudo são apropriados para demonstrar a estabilidade do produto.

Caso tenha ocorrido alguma alteração nas matérias-primas ou no processo, devemos avaliar se foram realizados estudos para garantirmos que a estabilidade do produto não foi afetada.

X. Reclamações

Quanto às reclamações, devemos descrever sucintamente todas as reclamações referentes ao produto em avaliação recebidas, as investigações realizadas e as ações corretivas e preventivas realizadas, avaliando se estas foram suficientes e efetivas.

É importante analisar a existência de tendências de acordo com o tipo e frequência de reclamações recebidas e com isso compararmos com o período anterior.

XI. Devoluções

No item devoluções devemos fazer uma avaliação do volume de produtos devolvidos no período avaliado e a causa destas devoluções. Um resumo dos produtos devolvidos por problemas de qualidade, a investigação das causas dos desvios e das ações tomadas deve ser incluído na RPP.

XII. Recolhimentos

Qualquer recolhimento de produto deve ser listado na RPP, sendo as razões para o recolhimento e as investigações e ações tomadas resumidas nesta seção.

XIII. Contratos de terceirização/ Acordos técnicos

Alguns cuidados devem ser tomados quanto aos contratos de terceirização , por exemplo, devemos descrever os contratos de terceirização e acordos técnicos firmados entre as partes envolvidas na fabricação do produto em revisão. Avaliarmos se estes estão atualizados, refletem as atividades realizadas, responsabilidades de cada parte e cumprem os requisitos de Boas Práticas de Fabricação

IV. Conclusões e Recomendações

Quanto a este item o GUIA sugere algumas recomendações, como, se todas as conclusões acerca do produto revisado listadas neste tópico. Descrever qualquer recomendação de mudança decorrente da revisão, bem como as responsabilidades e os prazos para as ações corretivas.

XV. Interpretação dos Resultados da RPP

É recomendável apresentar os dados em tabelas e gráficos.
Nos gráficos, é possível ver tendências ou desvios quando houver. Nas tabelas é possível comparar resultados individuais específicos e fazer comparações matemáticas.
Além de gráficos e tabelas, também é de grande importância o resumo dos dados. Por exemplo, cálculos de média, desvio padrão, desvio padrão relativo etc.
Análises estatísticas mais refinadas também podem ser úteis para comparar várias populações de resultados ou lotes de um período de produção com outro.
Programas estatísticos podem ajudar na interpretação dos dados, como por exemplo o Action Stat Pharma.

A revisão de dados para uma RPP permite concluir que

não há anormalidades no conjunto de dados e confirmar que o processo permanece conforme validado;
algumas ações devem ser consideradas, mas o processo está funcionando essencialmente como desenhado e validado;
o processo não opera em um estado controlado e que a necessidade de suspender a produção deve ser considerada, e avaliar o impacto do problema no produto comercializado.

Procedimento e Metodologia para realização de RPP

Os procedimentos de elaboração da RPP devem focar nos objetivos a serem alcançados. É importante ressaltar que qualquer área ou item que não considerarmos relevantes para o cumprimento dos objetivos, devemos excluir da RPP.

Em uma inspeção de Boas Práticas de Fabricação (BPF), esperamos resultados das análises de dados e a introdução de melhorias de processo adequadas. Vale ressaltar que pilha de dados brutos não é comprovação de RPP. Para realizar mos uma RPP de forma eficiente, no prazo determinado e com efetividade, devemos utilizar uma metodologia apropriada. Esta deve envolver os seguintes aspectos:

I. Responsável a pela RPP

Um sistema de RPP deve ter um responsável por coordenar as atividades.
Uma equipe de pessoas devem participar e dividir as responsabilidades da RPP.
Quando há atividades desenvolvidas sob contrato de terceirização, a responsabilidade pela RPP é do detentor do registro. Entretanto, esta deve ser uma atividade realizada em conjunto por todas as partes envolvidas na fabricação do medicamento em revisão.
O contrato deve estabelecer claramente, para cada aspecto da revisão, as responsabilidades de cada empresa envolvida e o procedimento para analisar os dados e elaborar o relatório final da RPP.
O detentor do registro deve coordenar os trabalhos e revisar todas as informações fornecidas pelas empresas contratadas.
O responsável técnico pelo produto deve revisar todos os relatórios

II. Equipe do RPP

A Equipe do RPP deve incluir representantes de todos os departamentos que contribuam com dados ou revisões até o relatório final da RPP. Geralmente, irá incluir membros do:

Controle de Qualidade,
Garantia da Qualidade,
Produção,
Estabilidade,
Distribuição,
Engenharia,
Outros grupos.

O Responsável pela RPP coordenará as atividades da equipe e garantirá que cada membro esteja ciente de suas tarefas e que possui os recursos necessários ao cumprimento das mesmas.

III. Procedimento de RPP

Um Procedimento Operacional Padrão (POP) detalhado deve guiar o processo de RPP. Este POP deve especificar:

as responsabilidades durante o processo (coleta, análise de dados e aprovação);
a periodicidade de avaliação;
os objetivos;
a lista de produtos;
os documentos que serão avaliados (fórmulas mestras, instruções de fabricação/ordem de produção e embalagem, especificações etc.);
a formatação do documento final e sua construção;
o processo de revisão e aprovação;
arquivamento;
ações a serem tomadas quando dúvidas surgirem e fechamento da RPP.

IV. Cronograma de realização da RPP

Este item é obrigatório, além disso é essencial estabelecermos um cronograma ou plano de trabalho para a RPP. Esse cronograma deve listar quais RPP devem ser concluídas, suas linhas do tempo, e quando cada seção principal do RPP deve ser submetida para o coordenador da equipe de RPP. O cronograma deve estar disponível para todos os membros da equipe de forma que possam priorizar a conclusão de suas tarefas em tempo real.

V. Reuniões de RPP

O processo de RPP pode ser mais bem sucedido se a equipe se reunir regularmente. Essas reuniões auxiliam na garantia do cumprimento dos objetivos e evitam que ocorram imprevistos.

VI. Comprometimento da Gerência

Talvez o elemento mais importante em um processo satisfatório de RPP seja o comprometimento gerencial.
A Gerência tem a responsabilidade de garantir o completo entendimento dos benefícios das revisões e os recursos necessários ao processo.

VII. Responsáveis pelas Aprovações

As RPP devem ser revisadas e aprovadas pelos setores apropriados.
O Responsável Técnico e o responsável pela garantia da qualidade devem revisar e aprovar o documento.
Geralmente, representantes da Produção, Controle de Qualidade e Garantia da Qualidade também aprovam a RPP.
Pode ser desejável que outros setores, como Validação ou Assuntos Regulatórios, tenham autoridade para aprovar a RPP, dependendo do seu conteúdo ou recomendações.
O procedimento de elaboração da RPP deve descrever o processo de aprovação e os seus responsáveis.

Expectativas para os programas de RPP

As atuais expectativas dos programas de RPP:

o procedimento que descreve a elaboração das RPP deve ser detalhado e específico;
falhas em seguir o procedimento resultarão em questionamentos;
todos os elementos requeridos e “esperados” na RPP devem ser incluídos, de acordo com o exposto anteriormente;
identificar e implementar ações corretivas e de melhoria de forma séria, sinalizando que o processo está sendo conduzido de forma séria;

Exemplo de aplicação da RPP como ferramenta de qualidade

I. Determinação da e necessidade de alterações nas especificações de produto

Durante a revisão dos dados do produto por um período extenso de tempo, pode tornar-se evidente a necessidade de alteração de suas especificações.

Por exemplo, se a revisão demonstrar que muitos lotes de um determinado comprimido não atendem às especificações de umidade, isso poderia indicar que a alteração é plausível. Entretanto, se tal aumento de umidade não comprometer a qualidade do produto (cientificamente comprovado por meio de dados), a proposta de alteração pode ser justificada.

II. Determinação da necessidade de alterações nos processos de fabricação ou controle

A revisão de dados de um lote por um período extenso de tempo pode indicar se há necessidade de alguma alteração no processo de fabricação ou controle.

Por exemplo, se alguns desvios de processo ocorreram durante o ano porque o operador determinou incorretamente a temperatura de resfriamento da formulação, pode ser necessária uma alteração no procedimento, incluindo-se dupla verificação ou uma alteração nos instrumentos de controle. Idealmente, essas ações devem ser identificadas e implementadas durante a investigação dos desvios de temperatura. Entretanto, a revisão pode indicar uma tendência nos resultados, levando a uma ação preventiva, mesmo quando desvios ainda não tenham sido observados.

III. Determinação da necessidade de revalidação

Um dos maiores benefícios das revisões é a indicação da necessidade de revalidação antes do prazo já estabelecido para essa ação. Se os dados indicarem que o processo ou produto não é mais capaz de atingir os resultados requeridos consistentemente, ou se tendências não esperadas estiverem evidentes nos dados, a necessidade de revalidação imediata deve ser apontada.

IV. Notificação do status dos processos e produtos à gerência da empresa

A esfera gerencial de uma empresa possui a responsabilidade de assegurar que os produtos possuem qualidade, segurança e eficácia. A RPP funciona como ferramenta de comunicação, que resume o estado atual de cada produto e evidencia qualquer ponto que necessite correção, fornecendo para a gerência da empresa uma visão dos dados relevantes de forma condensada. Os relatórios de RPP devem ser revisados e aprovados por membros da gerência, com o objetivo de fornecer uma oportunidade de se avaliar se o produto ou processo está sob controle.

Conclusão e Recomendações

Quando utilizadas como complemento de outros componentes do Sistema de Qualidade, as RPP podem auxiliar na garantia de que os produtos farmacêuticos sejam seguros, eficazes e de qualidade e que os processos operam com o controle exigido pelos regulamentos de Boas Práticas de Fabricação (BPF). O fabricante e o detentor de registro, quando diferentes, devem elaborar um acordo técnico que defina suas respectivas responsabilidades nesse processo de revisão. O Guia da ANVISA (2012)[1] substitui o documento: “Guias relacionados à Garantia da Qualidade – Revisão Periódica de Produto”, publicado em 2006.

1 - Análise dos Controles em Processos e do Produto Acabado

O GUIA exige que seja realizada uma avaliação a estatística dos resultados das Análises do Controle em Processos e do Produto Acabado, de forma a verificar a existência de tendências. Além disso, também é importante avaliar se os métodos analíticos utilizados para a análise do produto acabado estão devidamente validados, para mais detalhes sobre a validação analítica, consulte a aplicação para validação analítica. Nesta fase, destacamos que devemos acompanhar características do produto e do processo, como um tempo de mistura, a força de compactação, entre outras.

1.1 - RPP para Controle em Processos

A seguir, apresentamos uma metodologia para análise estatística dos resultados do controle em processo e do produto acabado. Nossa metodologia foi desenvolvida pela equipe do Portal Action em conjunto com diversas empresas farmacêuticas, como a EMS, União Química, Brainfarma, entre outras. A metodologia está bem fundamentada e segue requisitos do Guia da ANVISA (2012)[1]. A seguir, apresentamos o fluxo da análise estatística.

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Figura 1.1.1: Fluxo das Análises dos Itens V e VI do Guia da ANVISA (2012)[1].

A análise estatística está dividida em diversas fases. Primeiro, fazemos uma análise exploratória dos resultados. Nesta fase fazemos uma análise preliminar dos dados, com intuito de identificar valores extremos, que podem corresponder a erros de digitação, problemas na metodologia de medição ou simplesmente problemas no processo. Para identificar valores extremos, utilizamos o Box-Plot ou um teste apropriado, como o teste de Grubbs. Também avaliamos o comportamento empírico dos dados. Por exemplo, se temos um coeficiente de curtose muito alto, significa que as caudas da distribuição do dados são pesadas, este fato pode ter como causa problemas no processo de produção ou no sistema de medição. Uma análise mais detalhada desta fase será discutida nas aplicações.

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Figura 1.1.2: Análise Exploratória dos dados.

Na sequência, vamos estudar a estabilidade dos resultados ao longo do tempo. Aqui, podemos aplicar diversas técnicas estatísticas. A mais simples são os gráficos de controle estatístico do processo (CEP). Porém ressaltamos que está técnica é aplicada para avaliar não muitos subgrupos de dados. Por exemplo, ao considerarmos o peso médio de um comprimido, amostramos a cada intervalo de tempo (exemplo, meia hora) 20 comprimidos. Assim, temos um subgrupo racional de 20 comprimidos (tamanho da amostra) a cada meia hora (frequência) de produção. Se tivermos muitos subgrupos (acima de 150) a análise de estabilidade via gráficos de CEP não é a mais apropriada. Pois os testes de Nelson para identificar causas especiais são baseados em poucos subgrupos. Por construção, sabemos que em média, a cada 367 pontos no gráfico é esperado pelo menos um ponto fora dos limites de controle. Assim, se construímos nosso gráfico de controle com muitos pontos, temos chance alta de obtermos falsos alarmes. Na situação em que temos muitos subgrupos é melhor aplicarmos técnicas de séries temporais para avaliar a estabilidade do processo. Neste caso, sugerimos a aplicação de testes não paramétricos para identificar a presença ou não de tendência nos resultados do processo ao longo do tempo. Da mesma forma, aplicamos testes apropriados para avaliar a estacionariedade do processo. O estudo da estabilidade do processo nos fornece informação útil sobre o comportamento do processo. Por exemplo, se temos um processo instável, temos uma oportunidade de melhoria “simples”, pois basta identificarmos as causas de instabilidade para agirmos no processo. Em geral, as causas de instabilidade estão relacionadas com mudanças de lotes de matéria prima, mudanças de setup de máquina, mudanças de turno, entre outras.

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Figura 1.1.3: Estudo de Estabilidade.

Após avaliarmos a estabilidade do processo, vamos estudar a “capacidade” do processo produzir conforme as necessidades dos clientes, ou seja, conforme as especificações de registro do produto. Aqui, é importante destacarmos que temos dois grupos de indicadores. Os índices de capacidade do processo e os índices de performance do processo. Os índices de capacidade comparam a variabilidade inerente do processo com a especificações. A variabilidade inerente do processo considera apenas as causas comuns de variação. Assim, este índice é avaliado somente quando o processo for estável. Por outro lado, os índices de performance do processo comparam a variabilidade total do processo com as especificações, no qual a variabilidade total engloba tanto as causas comuns quanto as causas especiais de variação. Assim, o índice de performance considera a realidade do processo e este é o índice que devemos considerar na nossa análise. Para calcularmos o índices de performance, devemos ter no mínimo 30 observações provenientes de pelo menos 10 lotes de produção, conforme Guia da ANVISA (2012) [1]. Na prática, devemos identificar uma distribuição apropriada para calcularmos os índices de performance do processo. Primeiro, checamos se podemos aproximar a distribuição dos dados pela distribuição normal. Aqui, utilizaremos os testes de normalidade dos dados, como o teste de Anderson-Darling. Caso a distribuição normal não seja adequada para modelar os dados, procuramos uma transformação que “normalize” os dados. As mais comuns são a transformação de Box-Cox e a transformação de Johnson. Na prática, nem sempre conseguimos uma transformação que normalize os dados. Nestes casos, tentamos ajustar uma outra distribuição de probabilidade aos dados. Por exemplo, podemos utilizar a distribuição de Weibull, Log-Normal, entre outras. Mais uma vez, não temos garantia de que vamos encontrar uma distribuição de probabilidade que se adeque aos nossos dados. Nestes casos, sugerimos o uso de técnicas não paramétricas para a estimação de densidades. Com os índices de performance em mãos, devemos fazer uma análise cuidadosa dos índices e da probabilidade de produtos fora de especificações, que em geral, é calculada em PPM (partes por milhão). Ressaltamos que os critérios devem ser estabelecidos conforme tipo de produto e característica da qualidade. Para um produto crítico, como um injetável, temos um critério mais apertado. Por outro lado, para um produto menos crítico, como uma pomada para micose por exemplo, podemos ter um critério menos apertado. Da mesma forma, devemos ter algum critério de severidade para classificar as características do processo e produto. Na nossa opinião, toda característica com índice fora do especificado deve ser aberto um plano de melhoria.

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Figura 1.1.4: Análise de Capacidade.

No final realizamos uma comparação entre lotes produzidos no período, englobando tanto os lotes aprovados quanto os lotes reprovados. Para fazer uma comparação entre os lotes, vamos utilizar uma técnica apropriada de comparação múltipla. Aqui, ressaltamos de que precisamos no mínimo 9 medidas por lote (3 no início, 3 no meio e 3 no final). Se tivermos poucos lotes (menos que 15 lotes), podemos utilizar técnicas usuais de comparação múltipla como o método de Tukey. Por outro lado, se temos muitos lotes, os testes usuais não são satisfatórios e neste caso, utilizamos os métodos de comparação baseados na taxa de falso reconhecimento (False Discovery Rate -FDR). Caso tenhamos muitos grupos, significa que temos muitos lotes são distintos. Em geral, esta é uma informação importante para reduzirmos a variabilidade do processo. Neste caso, devemos identificar porquê o processo se altera quando mudamos o lote.

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Figura 1.1.5: Comparação Múltiplas dos Lotes.

A equipe do Portal Action desenvolveu um módulo específico no Action Stat Pharma para rodarmos análises estatísticas aplicadas à Revisão Periódica de Produto (RPP). Para ilustramos nossa metodologia, apresentamos uma aplicação.

Uma indústria famacêutica mediu a massa de 5758 lotes comprimidos obtidos de mais de 500 lotes de produção. As especificações do produto são dadas por LIE=2,850 g e LSE=3,150 g. O objetivo é avaliar os controles em processo e o produto acabado. Para isto considere os dados no link a seguir:

Com objetivo de avaliarmos os itens V e VI do Guia da ANVISA (2012)[1] para RPP, seguimos o fluxograma apresentado na figura 1.1 da seção análise dos controle em processo e do porduto acabado. Inicialmente avaliamos a tendência, lembrando que temos mais de 500 lotes, logo avaliamos a tendência via séries temporais.

A seguir, avaliamos a tendência através do software Action Stat, para isto seguimos os passos:

Selecionamos na ferramenta RPP as Análise dos Controles. Como temos mais de 500 lotes, selecionamos Estabilidade/Séries Temporais.

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O próximo passo é preencher a janela da Estabilidade/ Séries Temporais

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Por fim, obtemos um relatório word com a seguinte saída:

Análise Descritiva

Inicialmente, apresentamos um resumo descritivo dos dados.

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Tabela 1.1.1: Resumo descritivo dos dados

Análise Gráfica

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Figura 1.1.1: Boxplot dos dados.

Análise de Tendência do Processo

Análise Gráfica

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Figura 1.1.2: Gráfico da tendência dos dados.

Teste de Tendência

Para testarmos a tendência utilizamos as seguintes hipóteses:

$$\text{As observações da série possuem tendência monotônica no tempo (Há tendência).}$$

(há elementos em falta na equação acima)

que são as hipóteses do teste de Mann-Kendall para tendência.

Agora, avaliamos a tendências através do teste de Mann-Kendall e obtemos um p-valor de 0,4178. Logo, não rejeitamos a hipótese nula (as observações da série são independentes e identicamente distribuídas) ao nível de significância de 0,05 (5%) . Portanto, concluímos que não existe tendência significativa.

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Tabela 1.1.3: Tabela do teste de Mann-Kendall para detecção de tendência.

Teste de Estacionariedade

Para testarmos a estacionariedade utilizamos as seguintes hipóteses:

$$\text{Não existem raízes dentro do círculo unitário.}$$

(há elementos em falta na equação acima)

que são as hipóteses do teste de Dickey-Fuller Aumentado é conhecido na literatura como teste ADF(Augmented Dickey-Fuller).

O p-valor obtido do teste de Dickey-Fuller (teste de estacionariedade) é de 0,01. Logo, rejeitamos a hipotese nula (existe pelo menos uma raiz dentro do círculo unitário) ao nível de significância de 0.05 . Concluímos que os dados são estacionários.

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Tabela 1.1.4: Tabela do teste de Dickey-Fuller para análise de estacionariedade.

Análise de Capacidade e Performance do Processo

Teste de Normalidade

Inicialmente o teste de normalidade de Anderson-Darling foi utilizado para detectar a normalidade da população que provém os dados. O P-Valor associado à estatística de Anderson-Darling foi de 0, portanto ao nível de significância de 5% rejeitamos a hipótese de normalidade.

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Figura 1.1.3: QQ-plot do conjunto de dados.

Análise com outras distribuições de probabilidade (não normal)

Dado que o conjunto de dados não possui distribuição normal e não foi possível utilizar nenhuma das transformações precisamos verificar a possibilidade de utilizar outras distribuições para o cálculo dos índces de performance.

Distribuições

As avaliarmos a aderência pelo teste de Anderson-Darling para verificar a adequação dos dados a outras distribuições, obtemos os resultados da tabela (1).

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Tabela 1.1.5: Testes de Anderson-Darling para identificação da distribuição dos dados.

Verificamos que nenhuma das distribuições consideradas podem ser utilizadas para modelar a distribuição dos dados, portanto, precisamos utilizar o método não paramétrico de Kernel para a análise dos dados.

Método não paramétrico de Kernel

Como a hipótese de normalidade foi rejeita, não foi possível utilizar nenhuma das transformações e nem mesmo outras distribuições paramétricas puderam ser ajustadas aos dados. Utilizar o método não paramétrico de Kernel.

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Tabela 1.1.6: Testes para verificar a qualidade do ajuste do método não paramétrico.

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Figura 1.1.4: Gráfico da distribuição empírica dos dados.

Análise de performance do processo

Índices de performance do processo

Os índices de performance comparam as especificações com a variabilidade total do processo.

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Índices Observados e Esperados

Com os dados amostrais e a distribuição ajustada, calculamos a quantidade observada e esperada de produtos fora de especificação em um lote de um milhão de produtos.

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Tabela 1.1.7: Índices observados

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Tabela 1.1.8: Índices esperados

Análise Gráfica

Abaixo apresentamos o histograma da distribuição dos dados em comparação com as espcificações.

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Figura 1.1.5: Gráfico de Performance.

Comparação Multipla dos Lotes

Comparações Múltiplas

O próximo passo são as comparações múltiplas dos lotes para isto é necessário controlar o aumento da probabilidade global do Erro do tipo I. A taxa de erro utilizada é o FDR (False Discovery Test) e a estatística utilizada é a de Kruskal-Wallis. A proporção de grupos encontrados em relação ao total de lotes é de 11,03%. Após comparações múltiplas temos os seguintes grupos:

Grupos	Frequência	Freq. Percentual	Média	Mediana
a	1	0,28986	3,0254	3,0295
ab	2	0,57971	3,0235	3,019
abc	1	0,28986	3,0136	3,0145
abcd	2	0,57971	3,0171	3,018
abcde	3	0,86957	3,011	3,013
abcdef	2	0,57971	3,0102	3,012
abcdefg	5	1,44928	3,0127	3,01
abcdefgh	6	1,73913	3,0105	3,009
bcdefgh	1	0,28986	3,0099	3,0085
bcdefghi	2	0,57971	3,0066	3,004
bcdefghij	11	3,18841	3,0058	3,005
bcdefghijk	14	4,05797	3,0009	3,003
bcdefghijkl	5	1,44928	3,01	3,007
bcdefghijklm	1	0,28986	3,0069	3,0065
cdefghijklm	5	1,44928	3,0102	3,005
cdefghijklmn	35	10,14493	3,0062	3,006
cdefghijklmno	31	8,98551	3,0103	3,008
defghijklmno	5	1,44928	3,0111	3,006
defghijklmnop	14	4,05797	3,0082	3,011
defghijklmnopq	4	1,15942	3,0094	3,004
efghijklmnopq	23	6,66667	2,9956	2,998
fghijklmnopq	24	6,95652	3,0037	3,006
ghijklmnopq	5	1,44928	2,9982	2,997
hijklmnopq	31	8,98551	2,9998	2,998
hijklmnopqr	3	0,86957	3,0039	3,0035
ijklmnopqr	1	0,28986	3,0007	3
jklmnopqr	31	8,98551	2,9935	2,996
jklmnopqrs	8	2,31884	3,0019	2,995
klmnopqrs	7	2,02899	2,9964	2,991
lmnopqrs	7	2,02899	3,0054	3,004
lmnopqrst	11	3,18841	3,0005	2,998
mnopqrst	21	6,08696	2,996	3
nopqrst	1	0,28986	2,9974	2,998
opqrst	10	2,89855	2,9959	2,995
pqrst	3	0,86957	2,9973	2,9955
qrst	4	1,15942	2,9954	2,9925
rst	2	0,57971	2,9848	2,98
st	1	0,28986	2,9875	2,983
t	2	0,57971	2,9819	2,992
Total	345

Tabela 1.1.9: Tabela de frequência do agrupamento por lotes.

(imagem em falta)

Figura 1.1.6: Gráfico de Frequência do agrupamento por lotes.

1.2 - Análise por Período (RPP)

Nesta seção descrevemos a metodologia estatística para comparação das análises dos controles para um determinado período em uma RPP, que chamaremos de análise por período. A seguir apresentamos o fluxo da análise estatística.

(imagem em falta)

Uma indústria farmacêutica mediu a massa de comprimidos ao longo de 3 anos (2014, 2015 e 2016). As especificações do produto são dadas por LIE=2,850 g e LSE=3,150 g. O objetivo é avaliar os controles em processo ao longo do tempo. Para isto considere os dados no link a seguir:

A seguir, avaliamos os dados por período utilizando o software Action Stat e obtemos os seguintes resultados:

Primeiramente apresentamos a função Análise por Período no Action Stat.

(imagem em falta)

O próximo passo é preencher a janela da Análise por Período

(imagem em falta)

Por fim, obtemos os seguintes resultados:

Resumo Descritivo

Inicialmente, apresentamos um resumo descritivo dos dados.

(imagem em falta)

Tabela 1.2.1: Resumo descritivo dos dados ao longo do período.

(imagem em falta)

Figura 1.2.1: Boxplot por período.

Análise de Performance

A seguir apresentamos a análise de performance por período.

(imagem em falta)

Tabela 1.2.3: Especificações.

(imagem em falta)

Tabela 1.2.4: Índices de Performance por Período.

(imagem em falta)

Figura 1.2.2: Histograma da Performance do Processo por Período.

Comparação dos Índices de Performance

O próximo passo é comparar os índices de performance com as metas estabelecidas.

(imagem em falta)

Figura 1.2.3: Comparação dos Índices de Performance.

Comparações Múltiplas dos Períodos

O último passo é realizar a comparação múltipla dos períodos de um RPP. Para isto, utilizamos a estatística de Kruskal-Wallis com taxa de falsa descoberta (FDR - False Discovery Rate) de 5%. Com isso, temos que

(imagem em falta)

Tabela 1.2.5: Comparação Múltipla dos Períodos.

(imagem em falta)

Tabela 1.2.6: Agrupamento da Comparação dos Períodos.

Dos resultados obtidos da tabelas 5 e 6, temos que não detectamos diferença significativa entre os períodos ao nível de significância da taxa de falsa descoberta de 5%.

2 - Referências Bibliográficas

[1] Brasil, Guia sobre Revisão Periódicas de Produtos, ANVISA, 2012. Disponível no link http://portal.anvisa.gov.br/documents/33836/2501339/Guia+sobre+Revis%C3%A3o+Peri%C3%B3dica+de+Produtos/562497ed-df05-4134-9678-35e66710d281 acessado em dezembro de 2016.

August 14, 2022: Validação de Metodologia Analítica finished (3f3fe959)