13. ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS

Introdução

A preocupação com a estabilidade de medicamentos ganhou relevância a partir da década de 1970, quando se reconheceu que diversas substâncias farmacêuticas apresentavam degradação ao longo do tempo, comprometendo sua qualidade, segurança e eficácia. Até então, havia pouca regulamentação específica para orientar a determinação de prazos de validade e condições de armazenamento dos produtos farmacêuticos.

Com o objetivo de garantir a manutenção da identidade, potência, qualidade e pureza dos medicamentos durante todo o seu ciclo de vida, a United States Pharmacopeia (USP) publicou, em 1975, recomendações relacionadas à definição do prazo de validade. Posteriormente, em 1984, o Food and Drug Administration (FDA) propôs as primeiras abordagens estatísticas para avaliação de dados de estabilidade.

Um importante avanço ocorreu em 1993, com a publicação do guia ICH Q1A, resultado dos trabalhos da International Conference on Harmonisation (ICH), que estabeleceu princípios harmonizados para a condução de estudos de estabilidade. A partir desse marco, diversos documentos complementares foram desenvolvidos para padronizar os requisitos regulatórios aplicáveis aos estudos de estabilidade em âmbito internacional.

No Brasil, a ANVISA, por meio da RDC nº 318/2019, estabelece os critérios para a realização dos estudos de estabilidade de insumos farmacêuticos ativos (IFAs) e de medicamentos novos, inovadores, genéricos, similares, específicos, dinamizados, fitoterápicos, radiofármacos e produtos sujeitos à notificação simplificada. A regulamentação define os requisitos necessários para subsidiar o estabelecimento do prazo de validade, das condições de armazenamento e da manutenção da qualidade dos produtos farmacêuticos ao longo de sua vida útil.

Guias e Diretrizes Relacionados aos Estudos de Estabilidade

Q1A (1993) : Stability testing of new drug substance and products;
Q1A (R2) (2003) : Stability testing of new drug substance and products;
Q1B (1996) : Photostability testing of new drug substance and products;
Q1C (1997) : Stability testing of new dosage forms;
Q1D (2003) : Bracketing and matrixing designs for stability testing of new drug substance and products;
Q1E (2004) : Evaluation of stability data;
Q1F (2004) : Stability data package for registration applications in climatic zones III and IV;
Q3A (2003) : Impurities in new drug substance;
Q3B (1996) : Impurities in new drug products;
Q3B (R) (2003) : Impurities in new drug products;

Conceito de Estabilidade Farmacêutica

O conceito de estabilidade farmacêutica evoluiu significativamente ao longo das últimas décadas. Segundo Chow (2007), a estabilidade farmacêutica pode abranger diferentes atributos de qualidade de um produto. Tradicionalmente, o foco dos estudos de estabilidade estava direcionado à avaliação da estabilidade química do fármaco na forma farmacêutica. Entretanto, sabe-se atualmente que a qualidade de um medicamento também depende da manutenção de suas características físicas, microbiológicas e de desempenho, tais como dissolução, dureza, teor, impurezas e demais atributos críticos da qualidade.

De acordo com o Food and Drug Administration (FDA), a estabilidade farmacêutica é a capacidade de um produto manter suas especificações previamente estabelecidas ao longo do tempo, de forma a assegurar sua identidade, potência, qualidade e pureza durante todo o seu prazo de validade.

Conforme estabelecido pela RDC nº 318/2019 da ANVISA, os estudos de estabilidade são planejados para gerar evidências sobre o comportamento de insumos farmacêuticos ativos (IFAs) e medicamentos ao longo do tempo, considerando a influência de fatores ambientais, como temperatura, umidade e luz. Além disso, esses estudos avaliam o impacto de fatores inerentes ao produto, incluindo as propriedades físico-químicas do IFA e dos excipientes, a forma farmacêutica, o processo de fabricação e os materiais de embalagem utilizados.

Os resultados obtidos são fundamentais para estabelecer o Prazo de Reteste dos IFAs e o Prazo de Validade dos medicamentos, bem como para definir as condições adequadas de armazenamento e conservação dos produtos farmacêuticos.

Existem diferentes abordagens para a avaliação da estabilidade, cada uma com objetivos específicos dentro do desenvolvimento e ciclo de vida do medicamento. As principais modalidades de estudo são apresentadas a seguir.

Estudos de Estabilidade Acelerada

Estudos de estabilidade acelerada são conduzidos sob condições de armazenamento mais severas que as condições de longo prazo, com o objetivo de aumentar a velocidade das possíveis reações de degradação do produto.

Esses estudos são utilizados para avaliar potenciais alterações físicas, químicas e microbiológicas de IFAs e medicamentos, fornecendo informações preliminares sobre sua estabilidade. Além disso, servem como ferramenta de suporte para a definição do Prazo de Reteste de IFAs e do Prazo de Validade de medicamentos, bem como para a avaliação do impacto de excursões temporárias fora das condições de armazenamento recomendadas.

Estudos de Estabilidade de Longa Duração

Os estudos de estabilidade de longa duração são realizados nas condições de armazenamento propostas para o produto, reproduzindo as condições que serão encontradas durante sua vida útil.

O objetivo desses estudos é verificar, ao longo do tempo, a manutenção das características físicas, químicas e microbiológicas do IFA ou medicamento dentro das especificações previamente estabelecidas. Os resultados obtidos constituem a principal evidência científica utilizada para a definição e confirmação do Prazo de Validade dos medicamentos e, quando aplicável, do Prazo de Reteste dos IFAs.

Esses estudos representam a base regulatória para demonstrar que o produto mantém sua qualidade, segurança e eficácia durante todo o período em que permanecer disponível para uso.

Estudos de Estabilidade de Acompanhamento

Estudos realizados em lotes comercializados com o objetivo de monitorar continuamente a estabilidade do medicamento ou do insumo farmacêutico ativo (IFA) durante seu ciclo de vida. Esses estudos fornecem evidências de que o Prazo de Validade do medicamento e o Prazo de Reteste do IFA permanecem adequados, mesmo após a implementação de mudanças relacionadas a fabricação, equipamentos, matérias-primas, locais produtivos ou materiais de embalagem.

Estudos de Estabilidade em Uso

Estudos aplicáveis a medicamentos acondicionados em embalagens multidose, destinados a demonstrar que o produto mantém suas características de qualidade, segurança e desempenho após a abertura da embalagem primária.

Esses estudos avaliam os efeitos das sucessivas aberturas e fechamentos da embalagem, bem como das condições normais de utilização e armazenamento durante o período de uso proposto, fornecendo evidências para a definição do prazo de utilização após a primeira abertura.

Estudos de Estabilidade de Degradação Forçada

Estudos conduzidos com a finalidade de promover a degradação intencional do IFA ou do medicamento, mediante exposição a condições severas de estresse, tais como temperatura elevada, luz, umidade, hidrólise ácida, hidrólise básica, oxidação e outras condições apropriadas.

Esses estudos são utilizados para compreender os mecanismos de degradação do produto, identificar possíveis produtos de degradação, avaliar a especificidade dos métodos analíticos indicativos de estabilidade e fornecer subsídios para o desenvolvimento e validação de métodos, formulações e condições de armazenamento.

Estudos de Fotoestabilidade

Os estudos de fotoestabilidade têm como objetivo demonstrar que o insumo farmacêutico ativo (IFA) ou o medicamento mantém suas características de qualidade e permanece dentro das especificações estabelecidas quando exposto à luz durante as etapas de fabricação, armazenamento, transporte e utilização.

Esses estudos permitem avaliar a suscetibilidade do produto à degradação induzida pela luz e identificar a necessidade de medidas específicas de proteção, como o uso de embalagens opacas ou condições especiais de armazenamento.Estudo que tem a finalidade de demonstrar que o IFA ou medicamento, quando exposto à luz, mantém-se dentro das especificações.

Objetivos

Um dos principais objetivos dos estudos de estabilidade é fornecer evidências científicas para a determinação do Prazo de Validade de medicamentos e do Prazo de Reteste de insumos farmacêuticos ativos. Conforme a RDC nº 318/2019, o prazo de validade corresponde ao período durante o qual o medicamento pode ser utilizado com segurança e eficácia, desde que mantido nas condições de armazenamento e transporte previamente estabelecidas. Durante esse período, o produto deve permanecer em conformidade com todas as especificações de qualidade aprovadas.

O planejamento adequado dos estudos de estabilidade é fundamental para garantir a confiabilidade dos resultados obtidos. Para isso, é necessário compreender as características do IFA e do medicamento, incluindo suas propriedades físico-químicas, a formulação, o processo de fabricação, os materiais de embalagem e as condições de armazenamento previstas. Além disso, o estudo deve ser conduzido de acordo com um protocolo previamente estabelecido, contendo tanto os aspectos experimentais quanto a metodologia estatística utilizada para a avaliação e interpretação dos resultados.

Requisitos Regulatórios para Submissão de Estudos de Estabilidade

De acordo com a RDC nº 318/2019, os requisitos de estabilidade variam conforme o tipo de petição regulatória:

Novo IFA

Para petições de regularização de IFA e para o registro de medicamentos contendo novo IFA no Brasil, devem ser apresentados:

Estudos de Estabilidade de Longa Duração em andamento com, no mínimo, 12 meses de resultados;
Estudos de Estabilidade Acelerada concluídos.

IFA já registrado e Pós-registro

Para petições de:

registro de medicamentos contendo IFA já registrado no Brasil;
alterações pós-registro;
novos teores;
novas formas farmacêuticas; mudanças relacionadas ao IFA;

devem ser apresentados:

Estudos de Estabilidade de Longa Duração em andamento com, no mínimo, 6 meses de resultados;
Estudos de Estabilidade Acelerada concluídos.

Importante ressaltar que os estudos de estabilidade acelerada devem ser conduzidos mesmo quando já existirem dados provenientes dos estudos de longa duração, uma vez que fornecem informações complementares sobre o comportamento do produto em condições de estresse.

Resultados Fora de Especificação (OOS)

Caso seja observado algum resultado fora da especificação durante os estudos de estabilidade, a detentora do registro deve realizar uma investigação abrangente para identificar a causa raiz do desvio observado.

Quando a investigação concluir que o resultado não decorre de erro analítico ou operacional e houver potencial impacto na qualidade, segurança ou eficácia do produto, a empresa deverá comunicar o fato à ANVISA e implementar as medidas apropriadas para mitigação do risco sanitário.

Estudos de Estabilidade em Modelo Reduzido

Quando os dados disponíveis demonstrarem que determinadas apresentações possuem comportamento de estabilidade equivalente, pode ser adotado um estudo em modelo reduzido, utilizando estratégias de agrupamento (bracketing) ou matrização (matrixing).

Nesses casos, os resultados devem ser avaliados utilizando os mesmos critérios científicos e estatísticos aplicáveis a um estudo completo. É importante destacar que a reprovação de uma condição ou de um ponto de estudo pode comprometer a aceitação de todas as apresentações representadas pelo modelo reduzido.

Para informações detalhadas sobre os critérios de aplicação, limitações e requisitos de aceitação dos modelos reduzidos, deve-se consultar a RDC nº 318/2019 e os guias do ICH.

Requisitos Básicos

A seguir, será apresentado o planejamento experimental e a abordagem estatística empregados nos estudos de estabilidade de longa duração, demonstrando como os dados gerados são utilizados para estimar o prazo de validade de medicamentos e o prazo de reteste de insumos farmacêuticos ativos, em conformidade com os princípios estabelecidos pela RDC nº 318/2019 e pelo ICH.

Para que os resultados obtidos sejam representativos e permitam a definição de um prazo de validade cientificamente justificado, alguns requisitos mínimos devem ser observados:

Utilizar, preferencialmente, três lotes independentes de fabricação, representativos do processo produtivo;
Realizar análises em todos os tempos previstos no protocolo de estabilidade;
Utilizar métodos analíticos previamente validados e indicativos de estabilidade;
Garantir um sistema de medição adequado, incluindo calibração dos equipamentos e qualificação analítica dos métodos empregados;
Realizar o monitoramento dos atributos críticos de qualidade ao longo do estudo.

Intervalos de Amostragem

Para estudos de longa duração, recomenda-se que as avaliações sejam realizadas nos seguintes intervalos:

A cada 3 meses durante o primeiro ano;
A cada 6 meses durante o segundo ano;
Anualmente após o segundo ano.

Por exemplo, para um estudo com prazo de validade proposto de 48 meses, os pontos normalmente avaliados são:

0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 e 48 meses.

Quando o produto apresentar degradação rápida ou comportamento crítico de estabilidade, pode ser necessária a utilização de intervalos de amostragem mais frequentes.

Período Mínimo de Dados Disponíveis

Para submissões regulatórias, os estudos devem conter um número mínimo de resultados de longa duração e estudos acelerados concluídos, conforme o tipo de petição regulatória, de acordo com os requisitos estabelecidos pela RDC nº 318/2019.

Extrapolação

A extrapolação do prazo de validade pode ser empregada quando devidamente justificada pelos resultados do estudo. Entretanto, de acordo com os guias da série ICH Q1, a extrapolação normalmente não deve exceder 6 meses além dos dados disponíveis, salvo justificativa científica robusta.

Avaliação da Similaridade Entre Lotes

O prazo de validade de um medicamento é estabelecido a partir dos dados provenientes dos estudos de estabilidade. Como existe variabilidade natural entre lotes de fabricação, a RDC nº 318/2019 e o ICH Q1E recomendam a utilização de, no mínimo, três lotes para que essa fonte de variação seja adequadamente avaliada.

Embora seja possível calcular individualmente um prazo de validade para cada lote, a prática regulatória consiste em estabelecer um prazo de validade único para o produto. Para isso, antes da combinação dos dados dos diferentes lotes, deve ser demonstrado que eles apresentam comportamento de estabilidade semelhante.

Essa avaliação é realizada por meio de testes estatísticos que verificam:

Igualdade dos interceptos das curvas de degradação;
Igualdade das inclinações (coeficientes angulares) das curvas de degradação.

Conforme recomendado pelo ICH Q1E, utiliza-se tradicionalmente um nível de significância de 25% (α = 0,25) para essas avaliações. Caso não sejam observadas diferenças estatisticamente significativas entre os lotes, os dados podem ser agrupados e analisados por meio de um único modelo de regressão.

Por outro lado, caso sejam detectadas diferenças significativas entre as curvas de estabilidade, o prazo de validade deve ser baseado no lote que apresentar o comportamento menos favorável, garantindo uma abordagem conservadora e protetiva para a qualidade do produto.

Análise de Tendência

Assim como previsto no guia ICH Q1E, a RDC nº 318/2019 recomenda a utilização de análises estatísticas para avaliar a evolução dos resultados ao longo do tempo.

A análise de tendência tem como objetivo verificar se determinado atributo de qualidade apresenta alteração significativa durante o período de armazenamento. Essa avaliação é normalmente realizada por meio de modelos de regressão que relacionam a resposta analítica ao tempo.

Parâmetros quantitativos, tais como:

Teor;
Produtos de degradação;
Umidade;
Dissolução;
pH.

são frequentemente avaliados por meio de análises de tendência.

Os resultados dessas análises permitem estimar o comportamento futuro do produto e determinar o ponto em que um atributo poderá atingir seu limite de especificação, fornecendo a base estatística para a definição do Prazo de Validade ou do Prazo de Reteste.

Outro ponto fundamental na análise estatística é a avaliação da variação interlotes. Essa variação será determinante na avaliação da confiança na análise de tendência e na possibilidade de aplicação de modelos de estudo de estabilidade reduzido. É importante definir se as variações interlotes são devidas apenas a desvios de análise ou se há algum fator relacionado ao lotes que causa variação. Variação não coerentes devem ser investigadas e justificadas. Como dissemos, para avaliar a variação interlotes, o ICH Q1E recomenda um teste de comparação de curvas interlotes com nível de significância de $ 0,25 $. Neste caso, a diferença entre os interceptos significa que os lotes começaram de valores distintos no início do estudo de estabilidade. Isto quer dizer, que o processo de fabricação pode apresentar variação indesejada e por isso, devemos investigar as possíveis causas. Por outro lado, se as tendências de alteração do produto interlotes são distintas, temos um comportamento distinto do produto interlotes. Mais uma vez, as causas devem ser investigadas.

Investigação de variação não esperada

O Guia de Estabilidade da ANVISA recomenda que qualquer variabilidade incompatível com a variação analítica esperada seja adequadamente investigada e justificada. Essa investigação deve incluir uma revisão abrangente do histórico de fabricação dos lotes envolvidos, buscando identificar fatores que possam ter contribuído para o comportamento observado.

Caso seja identificado um fator específico responsável pela variação fora do esperado de determinado lote, pode ser necessária a implementação de ações corretivas no processo produtivo ou nos controles de fabricação.

Quando as diferenças entre lotes não puderem ser eliminadas ou justificadas de forma satisfatória, a determinação do prazo de validade deve considerar uma abordagem conservadora, baseada no lote que apresentar o comportamento menos favorável. Dessa forma, o prazo de validade será estabelecido a partir do pior caso, garantindo a proteção da qualidade do medicamento durante todo o seu ciclo de vida.

Resultados Fora de Tendência (OOT)

Os estudos de estabilidade devem contemplar a investigação de resultados fora de tendência (Out of Trend - OOT).

Resultados fora de tendência são aqueles que, embora ainda atendam aos critérios de especificação, apresentam comportamento incompatível com a tendência histórica observada para o produto ou para o lote avaliado.

A investigação desses resultados é necessária para:

Avaliar a adequação do modelo estatístico utilizado;
Identificar possíveis erros analíticos ou operacionais;
Detectar precocemente alterações no comportamento de estabilidade do produto;
Evitar conclusões incorretas sobre o prazo de validade.

Para sustentar a classificação de um resultado como fora de tendência, recomenda-se a utilização de ferramentas estatísticas apropriadas para detecção de valores discrepantes (outliers).

Aplicação de análise estatística aos diferentes Estudos de Estabilidade

Embora todos os tipos de estudos de estabilidade devam ser avaliados criticamente, a profundidade da análise estatística varia conforme o objetivo de cada estudo.

Os estudos de estabilidade de longa duração constituem a principal fonte de dados para análise de tendência e determinação do prazo de validade, uma vez que incluem maior número de pontos amostrais distribuídos ao longo do tempo. Por esse motivo, permitem avaliações estatísticas mais robustas e confiáveis.

Os estudos acelerados e os estudos de acompanhamento também podem ser submetidos à análise estatística. Entretanto, devido à menor quantidade de pontos avaliados e ao seu objetivo específico, normalmente fornecem um conjunto de evidências mais limitado quando comparados aos estudos de longa duração.

No caso dos estudos acelerados, atenção especial deve ser dada à ocorrência de mudanças significativas, conforme definido pela RDC nº 318/2019 e pelos guias ICH, uma vez que essas alterações podem impactar diretamente a estratégia de extrapolação e a definição do prazo de validade do produto.