13.6 Estabilidade Acelerado - Arrhenius Modificado
Arrhenius Modificada
Sabe-se que umidade relativa, umidade absoluta e pressão de vapor de água são linearmente correlacionadas em temperatura constante, o que significa que não importa quais dessas medidas de umidade são usadas para modelar a taxa de degradação. No entanto, ao modelar os efeitos combinados de temperatura e umidade na taxa de degradação, diferentes descritores de umidade resultam em modelos diferentes. Assim, diferentemente do Capítulo Arrhenius, em que foi considerado apenas a temperatura, neste capítulo trataremos de uma modificação da equação de Arrhenius que leva em consideração a combinação de temperatura e umidade relativa na taxa de degradação.
Apresentaremos aqui uma modificação na equação de Arrhenius para que tenhamos um modelo em que a taxa de degradação aumenta exponencialmente com a umidade relativa. Este é um modelo combinado de temperatura e umidade no qual a umidade relativa é usada para descrever a umidade, ou seja, é um modelo que incorpora uma dependência de Arrhenius da temperatura juntamente com os efeitos da umidade. Proposto por Genton e Kesselring (1977); Waterman e Adami (2005) ; Waterman et al. (2007) e Waterman (2009), a equação de Arrhenius modificada é dada por
$$ \begin{equation} K = A\times \exp\left(-\dfrac{E_0}{R \times T}\right)\times \exp(B\times RH), \tag{3.6} \end{equation} $$
e aplicando o logaritmo, temos
$$ \begin{equation} \ln K = \ln A -\dfrac{E_a}{R \times T} + B\times RH. \tag{3.7} \end{equation} $$
A explicação desse modelo vem do fato dele ser amplamente empírico por natureza e de que sabe-se que a umidade relativa afeta a mobilidade molecular e, portanto, aumenta a frequência de colisão e a constante pré-exponencial da Equação de Arrhenius.
Nenhum termo de interação (termo cruzado) é proposto neste modelo, ou seja, a temperatura da taxa de degradação é independente da umidade relativa e a umidade da taxa de degradação é independente da temperatura. O uso da umidade relativa (RH) e não da pressão de vapor (VP) ou umidade absoluta (AH) se deve ao fato de que a RH fornece o melhor ajuste dos dados experimentais. Estudos em muitos produtos diferentes forneceram suporte para este modelo.
A Equação 3.7 pode ser visualizada em termos de um gráfico tridimensional em que a variável de resposta, $\ln k$, está em um plano com uma inclinação de $-E_a/R$ ao longo do eixo de temperatura e uma inclinação de $B$ ao longo do eixo de umidade relativa, mostrando como o termo $E_a$ é um parâmetro de “sensibilidade à temperatura” e $B$ é um parâmetro de “sensibilidade à umidade”.
Os coeficientes $A$, $-E_a/R$ e $B$ podem ser calculados por meio de regressão não linear múltipla da Equação 3.6 ou regressão linear múltipla da Equação 3.6. A regressão linear múltipla usa $\ln k$ como a variável medida (resposta) e $1/T(K^{-1})$ e %$RH$ como variáveis de entrada.
Estimação
Modelo de degradação linear
Ao monitorar-se a degradação química de produtos farmacêuticos, o resultado medido é dado normalmente como porcentagem em massa do produto de degradação em relação à massa total da substância medicamentosa e suas impurezas relacionadas. Esse resultado pode ser expresso como $\char37\text{Deg}_t$, onde $t$ é o tempo gasto para obtê-lo. Para calcular a taxa de degradação, $k$, é preciso conhecer $\char37\text{Deg}$ e o tempo de armazenamento $t$. Se $\char37\text{Deg}$ aumenta linearmente com o tempo, podemos formular a seguinte expressão para calcular a taxa de degradação:
$$ \begin{equation} K = \dfrac{\char37\text{Deg}_t}{\text{tempo}(t)} \quad(\text{ordem zero}) \tag{3.8} \end{equation} $$
onde a referência “ordem zero” é usada para dizer que a velocidade da reação permanece inalterada a medida que diminui a substância reagente, ou seja, é constante (elevada a zero). As unidades comumente utilizadas para calcular a taxa $k$ são a porcentagem ($\char37$) ao mês ou ao dia. Dessa forma, os resultados podem ser comparados com os limites de especificação que também são usualmente dados em porcentagem. É importante ressaltar que a maioria das reações de ordem zero são na verdade reações de primeira ou segunda ordem, que, devido ao consumo do reagente, são interrompidas antes que a taxa de degradação comece a diminuir visivelmente resultando em uma degradação aparentemente linear.
Perfis de degradação não linear
Ao tratar-se de produtos farmacêuticos sólidos, perfis de degradação não linear são muito mais comuns de se encontrar que perfis lineares. Citamos abaixo alguns dos motivos que levam a essa não linearidade:
- Mecanismos de degradação química complexos: o mecanismo de degradação de alguns produtos pode envolver várias etapas reversíveis, concorrentes ou consecutivas.
- Estados físicos heterogêneos: podem haver diferentes estados físicos e ambientes de IFA, e cada estado pode exibir uma suscetibilidade diferente à degradação. Além disso, os estados físicos da amostras podem modificar-se ao longo do tempo resultando em diferentes níveis de degradação.
- Limites de degradação $\char37\text{Deg}_{\infty}$ desconhecidos e menores que 100%: pode ocorrer quando a taxa de reação é proporcional ao reagente limitante prestes a ser consumido ou quando apenas uma pequena proporção de IFA esteja em um estado reativo.
- Processos físicos e de estado sólido não lineares: ocorre quando há nucleação, difusão ou contração de volume no estado sólido. Dessa forma a taxa limite de velocidade do processo de degradação prossegue através de cinética não linear.
- Ambientes onde a umidade varia: a taxa de degradação para a maioria dos produtos é significativamente afetada pela umidade, por exemplo, produtos embalados podem apresentar aumento na umidade pois a umidade dentro da embalagem normalmente aumentará lentamente em direção à do ambiente externo como resultado da permeação de umidade através da embalagem. Dessa forma, a taxa de degradação vê-se afetada.
Quando se surge qualquer um dos tipos de perfil de degradação não linear citados acima, a necessidade de encontrar um valor “$k$” para modelar os efeitos de temperatura e umidade geralmente não é trivial. Mas é importante se certificar que perfis de degradação semelhantes sejam obtidos em diferentes condições de temperatura e umidade.
Apresentamos, na Tabela 13.3.1, modelos cinéticos para processos comuns de degradação não linear de estado sólido, que são as expressões cinéticas de degradação de zero, primeira e segunda ordem.
| Modelo Cinético | Fórmula Diferencial $\left(\dfrac{d\alpha}{dt}=\right)$ | Fórmula Integral $\left(k=\right)$ | Fórmula Integral $\left(\alpha=\right)$ |
|---|---|---|---|
| Ordem Zero | $k$ | $\dfrac{\alpha}{t}$ | $kt$ |
| Primeira Ordem | $k(1-\alpha)$ | $\dfrac{-\ln(1-\alpha)}{t}$ | $1-e^{-kt}$ |
| Segunda Ordem | $k{(1-\alpha)}^2$ | $\dfrac{{(1-\alpha)}^{-1}-1}{t}$ |
Tabela 13.3.1: Expressões cinéticas de degradação do estado sólido
O objetivo de aplicar uma abordagem de modelo cinético é extrair uma constante de taxa significativa, $k$, da curva de degradação versus tempo, que é então usada como a variável de resposta no modelo de estabilidade acelerado com temperatura e umidade. Modelos cinéticos estão disponíveis para uma variedade de processos e mecanismos de degradação, alguns dos quais estão listados na Tabela 13.3.1, em que as expressões cinéticas listadas podem ser pensadas como opções para a transformação linear da curva de degradação. A terceira coluna da Tabela 13.3.1 mostra como pode ser calculado a partir de $\alpha$ (a extensão da degradação ou grau de conversão) e o tempo ($t$); $\alpha$ neste contexto pode ser calculado usando a seguinte equação:
$$\alpha = \dfrac{\char37 \text{Deg}_t}{ \char37 \text{Deg} _{\infty}}$$
Muitas vezes, o nível de degradação do produto no início do estudo estabilidade preditiva acelerada ($\char37\text{Deg}_{0}$) é diferente de zero, caso em que pode ser preferível definir $\alpha$ usando a seguinte equação:
$$ \begin{equation*} \alpha = \frac{\char37\text{Deg}_t - \char37\text{Deg}_0}{\char37\text{Deg}_\infty - \char37\text{Deg}_0}, \end{equation*} $$
em que o limite de degradação $(\char37 \text{Deg}_{\infty})$ é um parâmetro que dificilmente será conhecido a priori; portanto, normalmente é deixado em 100% ou é estimado a partir dos perfis de degradação (ou seja, é usado um “parâmetro de ajuste de modelo” adicional). Consideraremos que $\char37\text{Deg}_{\infty} = 100\char37$ .
Exemplo
Com a intenção de exemplificar o teste de estabilidade acelerado (Arrhenius Modificado), consideremos o conjunto de dados encontrado na Tabela 13.3.8, que contém informações de temperatura, em graus Celsius, umidade, a duração em dias da exposição daquele medicamento àquela temperatura e umidade além do nível de degradação. O intuito é estimar a taxa de degradação para uma temperatura de 25ºC e umidade de 60%RH ao longo de 365 dias.
| Duração (Dias) | Temperatura (C) | Umidade (%RH) | Nível Degradação (%) |
|---|---|---|---|
| 14 | 50 | 75 | 0,42 |
| 14 | 60 | 40 | 0,45 |
| 14 | 70 | 10 | 0,62 |
| 2 | 70 | 75 | 0,66 |
| 2 | 80 | 40 | 0,65 |
Tabela 13.3.8: conunto de dados para teste de estabilidade acelerado (Arrhenius Modificado)
Primeiro, estimamos a taxa de degradação ($K$) em cada condição combinada por temperatura e umidade diferente, por meio do modelo linear:
$$ \begin{equation} K = \dfrac{\char37\text{Deg}_t}{\text{tempo}(t)} \end{equation} $$
em que
- $\char37\hbox{Deg}_t$: porcentagem de degradação até o tempo $t$, é obtida subtraindo degradação observada no tempo $t$ da degradação inicial ($\char37 \hbox{Deg}_0 = 0,05$);
- $t$: duração de tempo.
A seguir, apresentamos os dados com as taxas estimadas.
| Duração (Dias) | Condição | Degradação | $\mathbf{\char37\hbox{Deg}_t}$ | $\mathbf{K}$ |
|---|---|---|---|---|
| 14 | 50°C/75%RH | 0,42 | 0,37 | 0,0264 |
| 14 | 60°C/40%RH | 0,45 | 0,4 | 0,0286 |
| 14 | 70°C/10%RH | 0,62 | 0,57 | 0,0407 |
| 2 | 70°C/75%RH | 0,66 | 0,61 | 0,305 |
| 2 | 80°C/40%RH | 0,65 | 0,6 | 0,3 |
Tabela 13.3.9: Estimação das taxas
A partir das taxas estimadas, ajustamos um modelo de regressão linear múltiplo segundo a equação Arrhenius Modificado dada por:
$$ \begin{equation} \ln K = \ln A \dfrac{E_a}{R}\times \dfrac{1}{T}+B\times RH \end{equation} $$
em que
- $\ln K$: é a variável resposta sendo $K$ a taxa de degradação estimada;
- $\ln A$: fator constante;
- $E_a/R$: coeficiente angular associado à temperatura;
- $1/T$: inversa da temperatura absoluta Kelvin;
- $B$: coeficiente angular associado à umidade relativa;
- $RH$: umidade relativa
Os dados utilizados para a realização do ajuste do modelo linear múltiplo são apresentados na tabela a seguir.
| Condição | Temperatura Inversa | Umidade (%RH) | ln K |
|---|---|---|---|
| 50°C/75%RH | 0,0031 | 75 | -3,6333 |
| 60°C/40%RH | 0,003 | 40 | -3,5553 |
| 70°C/10%RH | 0,0029 | 10 | -3,2012 |
| 70°C/75%RH | 0,0029 | 75 | -1,1874 |
| 80°C/40%RH | 0,0028 | 40 | -1,2040 |
Tabela 13.3.10: Dados para o modelo de regressão linear múltiplo
O seguinte passo será realizar uma análise da variância (ANOVA) para testar a influência da temperatura e da umidade no modelo.
| G.L. | Soma de Quadrados | Quadrado Médio | Estat. F. | P-valor | |
|---|---|---|---|---|---|
| Temperatura Inversa | 1 | 3,8542 | 3,8542 | 1069,3304 | 0,0009 |
| Umidade (%RH) | 1 | 2,4151 | 2,4151 | 670,0593 | 0,0015 |
| Resíduos | 2 | 0,0072 | 0,0036 |
Tabela 13.3.11: Tabela ANOVA
Na Tabela 13.3.11 vemos que o p-valor é menor que 0,05 para temperatura e umidade, logo concluímos que ambas variáveis são influentes no modelo. Ajustando o modelo de regressão linear múltipla com os valores de $\ln(K)$ obtemos as seguintes estimativas:
| Estimativa | Desvio Padrão | Estat. t. | P-valor | |
|---|---|---|---|---|
| Intercepto | 36,0193 | 0,9603 | 37,5094 | 0,0007 |
| Temperatura Inversa | -13581,7589 | 333,4129 | -40,7395 | 0,0006 |
| Umidade (%RH) | 0,0314 | 0,0012 | 25,8855 | 0,0015 |
Tabela 13.3.12: Coeficientes
Queremos, nesse exemplo, estimar a taxa de degradação para a temperatura de 25ºC e umidade de 60%RH por 365 dias. Assim, calculamos o inverso da temperatura Kelvin e aplicamos esses valores no modelo ajustado, isto é, $$ \frac{1}{T} = \frac{1}{25+257,5} = \frac{1}{282,5} = 0,003354$$ e então $$\widehat{\ln(K)} = 36,019 + (- 13581,759)\ast 0,003354 + 0,0314\ast 60 = -7,64978$$ assim $$\hat{K}=\exp( -7,64978) = -0,000476147.$$
Ao multiplicar esse valor por 365 dias $$-0,000476146\ast 365 = 0,173793.$$
Portanto, a taxa de degradação predita na temperatura 25º C e umidade 60% RH por 365 dias é de 0,173793, isto é, estima-se que o medicamento perde aproximadamente 17,38% de teor da substância analisada por ano, se exposto a uma temperatura de 25º C e umidade de 60% RH.
Figura 13.3.2: Gráfico 3D da taxa de degradação prevista