13.4 Estabilidade Acelerado

Estudo acelerado tradicional

O estudo de estabilidade acelerada é conduzido para avaliar possíveis alterações físicas, químicas e microbiológicas em insumos farmacêuticos ativos (IFAs) e medicamentos quando submetidos a condições de armazenamento mais severas que aquelas recomendadas para armazenamento de longo prazo. Os resultados obtidos fornecem informações preliminares sobre o perfil de estabilidade do produto e auxiliam na definição do Prazo de Reteste dos IFA’s e do Prazo de Validade dos medicamentos.

Além disso, os estudos acelerados permitem avaliar o potencial impacto de excursões temporárias fora das condições de armazenamento recomendadas e identificar possíveis riscos relacionados à degradação do produto durante seu ciclo de vida.

O estudo deve ser realizado conforme previsto no protocolo de estabilidade, sendo normalmente avaliado nos tempos de 3 e 6 meses. Quando são observadas mudanças significativas durante o período de armazenamento acelerado, a determinação do prazo de validade provisório deve ser baseada na avaliação dos dados disponíveis do estudo de estabilidade de longa duração.

Segundo a RDC nº 318/2019 e os guias ICH, exemplos de mudanças significativas incluem:

• Redução igual ou superior a 5% no teor em relação ao valor inicial;
• Resultados fora dos limites de especificação estabelecidos;
• Alteração significativa do perfil cromatográfico;
• Formação ou aumento de produtos de degradação acima dos limites aceitáveis;
• Perda de massa igual ou superior a 5% em três meses para formas farmacêuticas suscetíveis à perda de umidade.

O procedimento estatístico para avaliar se houve ou não alterações significativas no teor:

$$ \text{Diferença} = \frac{| y_0 - y_6 |}{y_0} \cdot 100 % $$

em que:

• $y_0$: representa a resposta observada no tempo inicial;
• $y_6$: representa a resposta observada no tempo de 6 meses.

Importância do Estudo Acelerado na Definição do Prazo de Validade

Os estudos de estabilidade acelerada foram desenvolvidos para fornecer informações sobre o comportamento do produto em um período mais curto de tempo, por meio da exposição a condições de temperatura e umidade mais severas que aquelas utilizadas nos estudos de longa duração. Como os estudos de longa duração podem exigir vários anos para sua conclusão, os dados gerados no estudo acelerado permitem uma avaliação inicial da estabilidade do produto e auxiliam na tomada de decisões durante o desenvolvimento e o registro regulatório.

Embora o prazo de validade definitivo deva ser fundamentado principalmente nos resultados dos estudos de longa duração, os dados do estudo acelerado fornecem evidências preliminares sobre o potencial de degradação do produto. Quando não são observadas mudanças significativas durante os seis meses de armazenamento acelerado e os dados disponíveis do estudo de longa duração demonstram comportamento consistente, pode ser proposto um prazo de validade provisório, o qual será posteriormente confirmado ou ajustado à medida que novos resultados de longa duração se tornem disponíveis.

Dessa forma, os estudos acelerados funcionam como uma importante ferramenta preditiva, permitindo a identificação precoce de possíveis problemas de estabilidade, a avaliação da robustez da formulação e da embalagem e o suporte às decisões regulatórias enquanto os estudos de longa duração permanecem em andamento.

Exemplo

Com o intuito de exemplificar o teste de estabilidade acelerado, considere o conjunto de dados encontrado na Tabela 13.4.1, em que contém informações de lote, tempo e concentração.

Lote	Tempo	Concentração
1	0	101,6158
1	3	99,2922
1	6	99,0759
2	0	98,2554
2	3	99,7440
2	6	98,0102
3	0	101,5333
3	3	106,0825
3	6	103,8474

Tabela 13.4.1: Dados para o teste de estabilidade acelerado

Para saber se houve alteração significativa no período de 0 a 6 meses do estudo acelerado, avalia-se se a diferença na concentração é igual ou maior que 5% no período.

Diferença para o lote 1:

$$ \text{Diferença} = \frac{|y_0 - y_6|}{y_0} \cdot 100 % = \frac{|101,61584200 - 99,07597340|}{101,61584200} \cdot 100 % = 2,4995% . $$

Diferença para o lote 2:

$$ \text{Diferença} = \frac{|y_0 - y_6|}{y_0} \cdot 100 % = \frac{|98,25541729 - 98,01020726|}{98,25541729} \cdot 100 % = 0,2496% . $$

Diferença para o lote 3:

$$ \text{Diferença} = \frac{|y_0 - y_6|}{y_0} \cdot 100 % = \frac{|101,61584200 - 99,07597340|}{101,61584200} \cdot 100 % = 2,2791% . $$

Seguem as saídas do Action Stat:

Figura 13.4.1: Avaliação de alteração significativa

Avalia-se também a existência de resultados fora da especificação.

Figura 13.4.2: Comparação com a especificação