2.9 Gráfico de Controle de Dados Censurados
Dados censurados ocorrem quando a informação sobre um ou mais valores em um conjunto de dados é parcialmente conhecida, frequentemente devido a limitações nos métodos de medição (limites de detecção) ou restrições de coleta de dados. Os principais tipos de censura de dados são: censura à direita, censura à esquerda e censura intervalar.
Censura à direita ocorre quando o evento de interesse não é observado até o fim do experimento. A censura à esquerda ocorre quando o início do fenômeno é desconhecido, ou seja, o valor do evento já ultrapassou um limite antes da observação. Por fim, a censura intervalar ocorre quando o evento acontece (falha) dentro de um intervalo de tempo específico, mas o tempo exato não é observado.
2.9.1 - Validação de Limpeza
Entende-se por validação de limpeza a evidência documentada de que os procedimentos de higienização de equipamentos, utensílios e áreas produtivas são consistentes, reprodutíveis e eficazes na remoção de resíduos, de modo a evitar contaminação cruzada entre lotes subsequentes.
Seu objetivo central é assegurar que resíduos físico-químicos (tais como princípios ativos, excipientes e agentes de limpeza) e microbiológicos sejam reduzidos a níveis pré-determinados e cientificamente justificados, garantindo a qualidade do produto, a segurança do paciente e a conformidade regulatória.
A validação de limpeza constitui um requisito fundamental das Boas Práticas de Fabricação (BPF) e deve ser conduzida de acordo com uma abordagem baseada no ciclo de vida do processo, conforme estabelecido pela RDC nº 658/2022 da ANVISA.
Esse ciclo compreende, de forma geral, as etapas de:
- desenvolvimento e definição da estratégia de limpeza;
- qualificação e validação inicial;
- verificação contínua e manutenção do estado de controle.
O processo de validação de limpeza baseia-se em duas frentes analíticas complementares e obrigatórias:
- avaliação físico-química;
- avaliação microbiológica, ambas essenciais para uma avaliação abrangente do risco de contaminação.
2.9.2 - Resíduos Físico-Químicos
No contexto de resíduos físico-químicos, o objetivo é garantir que resíduos de princípios ativos (APIs), excipientes, intermediários de processo e agentes de limpeza sejam removidos a níveis aceitáveis previamente estabelecidos com base em critérios toxicológicos, limites visuais, solubilidade e pior caso.
Um processo de limpeza é considerado eficaz quando os níveis residuais encontrados estão consistentemente abaixo dos limites de aceitação pré-definidos, demonstrando controle adequado do risco de contaminação cruzada.
Os dados relacionados aos limites de detecção (LD) e limites de quantificação (LQ) são fundamentais para a validação de métodos analíticos e para a correta interpretação de resultados em análises de baixa concentração.
- O limite de detecção (LD) representa a menor concentração de um analito que pode ser detectada, mas não necessariamente quantificada com precisão e exatidão aceitáveis;
- O limite de quantificação (LQ) corresponde à menor concentração que pode ser quantificada com precisão e exatidão aceitáveis.
Esses parâmetros são determinados experimentalmente e são especialmente relevantes em atividades como:
- controle de qualidade de medicamentos;
- toxicologia;
- análises ambientais;
- validação de processos industriais. Nessas áreas, a capacidade de detectar e quantificar traços de contaminantes é essencial para assegurar a segurança, eficácia e conformidade dos produtos.
2.9.3 - Tratamento de Dados Censurados
Durante a execução de um plano de amostragem considerando LD e LQ, é comum a ocorrência de dados incompletos ou censurados.
Os principais cenários incluem:
- resultados abaixo do LD, nos quais não há evidência analítica suficiente para detectar o analito;
- resultados entre LD e LQ, nos quais o analito é detectado, mas não pode ser quantificado com exatidão e precisão;
- resultados com censura intervalar, quando o valor está entre dois limites conhecidos, mas sem um valor exato determinado.
Diante desse contexto, é importante considerar que:
- Nem todas as medições são plenamente observadas, sendo parte dos dados composta por observações censuradas;
- A incerteza analítica deve ser considerada, especialmente próxima aos limites de quantificação;
- Dados censurados ainda carregam informação relevante, contribuindo para a avaliação da capacidade e consistência do processo de limpeza;
- A exclusão indevida desses dados pode levar a viés na avaliação do processo.
- Recomenda-se o uso de abordagens estatísticas adequadas para tratamento de dados censurados.
Exemplo 2.9.3.1 - Tratamento de dados censurados censurados por Máxima Verossimilhança
Uma abordagem estatística robusta para o tratamento de dados censurados é o uso de métodos paramétricos baseados em máxima verossimilhança (Maximum Likelihood Estimation). Essa abordagem permite incorporar, de forma adequada, a informação parcial contida nas observações censuradas, evitando vieses decorrentes de simplificações inadequadas.
Considere os dados abaixo, obtidos a partir de um processo de limpeza de um determinado equipamento. Considere os limites: $LD = 0,0114$ e $LQ=0,0379$.
| Ponto Amostragem | Concentração (ug/mL) | |
|---|---|---|
| Tampa | 0.03096 | <LQ |
| Parede | 0.02644 | <LQ |
| Fundo | 0.05426 | 0.05426 |
| Agitador | 0.02969 | <LD |
Tabela 2.9.1: Exemplo de dados censurados intervalares
Nesse contexto:
- As medições de Tampa e da Parede estão censuradas, entre o LD e o LQ;
- A medição do Agitador está censurada e se encontra entre 0 e LD;
- A medição de Fundo é um valor observado (não censurado).
Para aplicação de métodos estatísticos apropriados, os dados podem ser reestruturados em termos de limites inferior e superior de censura:
| LI | LS |
|---|---|
| 0.0114 | 0.0379 |
| 0.0114 | 0.0379 |
| 0.05426 | 0.05426 |
| 0.0114 | 0.0379 |
Tabela 2.9.2: Exemplo de dados censurados intervalares com seus limites
Para a validação do processo de limpeza, deseja-se estimar:
- A probabilidade de exceder o limite de aceitação;
- O índice de performance do processo de limpeza;
- O comportamento probabilístico do processo de limpeza, por meio de uma distribuição de probabilidade representativa.
A escolha de uma distribuição de probabilidade adequada é uma etapa crítica da análise. Modelos paramétricos permitem inferências mais precisas quando a suposição de distribuição é válida. A utilização de um modelo inadequado poderá a erros grosseiros nas estimativas de risco, comprometendo a conclusão da validação.
Entre as distribuições mais utilizadas para esse tipo de análise destacam-se:
- Weibull
- Exponencial
- Gamma
- Log-normal
- Normal
- Logística
O método paramétrico de máxima verossimilhança é um método estatístico utilizado para estimar os parâmetros de uma distribuição de probabilidade. Baseado nos resultados obtidos pela amostra, esse método escolhe a distribuição e os possíveis valores de seus parâmetros pela métrica de maior verossimilhança (possibilidade).
A função de verossimilhança sem censura é dada por: $$L(\theta | x_1, \dots, x_n) = \displaystyle \prod^n_{i=1} f(x_i, \theta),$$ sendo $f(x_i, \theta)$ a função de densidade de probabilidade.
No caso de censura, a função de verossimilhança é dividida em duas partes:
$$L(\theta | x_1, \dots, x_n) = \displaystyle \prod^{n_c}{i=1} [F(LS_I, \theta) - F(LI_i, \theta)] \prod^m{j=1} f(x_m, \theta),$$
no qual $m$ corresponde ao total de observações não censuradas e $n_c$ corresponde ao total de observações com censura intervalar.
O estimador de máxima verossimilhança é dado por: $$L(\hat{\theta} | x_1, \dots, x_n) = \underset{\theta}{\text{max}} \ L(\theta, x_1, \dots, x_n)$$
2.9.4 - Gráfico de controle
A avaliação da estabilidade de um processo de limpeza deve ser realizada mediante de gráficos de controle adequados, os quais permitem monitorar a variabilidade ao longo do tempo e identificar desvios relevantes. O gráfico deverá representar os seguintes limites:
- Limite de Aceitação (LSE);
- Limite Superior de Controle (LSC);
- Limite Central (LC)
- Limite Inferior de Controle (LIC), quando aplicável;
- Limite de Quantificação (LQ);
- Limite de Detecção (LD);
- Limite de Alerta (LA), se desejado.
Em processos de limpeza, é comum que os dados apresentem assimetria positiva, com concentração próxima de zero e cauda longa à direita. Nesses casos, a aplicação direta de métodos baseados na distribuição normal pode ser inadequada. Embora o critério clássico de controle estatístico utilize µ ± 3σ (intervalo de seis sigma) — cobrindo aproximadamente 99,73$\char37$ da variabilidade sob normalidade — para distribuições não normais recomenda-se o uso de abordagens baseadas em quantis da distribuição ajustada aos dados.
Figura 2.9.1: Visualização de dados com assimetria positiva e quantis.
O cálculo dos limites de controle pode ser feito mediante os seguintes quantis da distribuição estimada:
- Limite Inferior de Controle - LIC (q1): quantil da distribuição específica com 0,135$\char37$;
- Limite Central - LC (q2): quantil da distribuição específica com 50$\char37$ (mediana);
- Limite Superior de Controle - LSC (q3): quantil da distribuição específica com 99,865$\char37$.
2.9.5 - Exemplo
Considere os dados abaixo, obtidos a partir de um processo de limpeza de uma envasadora. Considere os limites:
- $LD = 0,5$
- $LQ=1$
- $LSE = 2$
Dados dos resíduos de uma Envasadora:
| Dados |
|---|
| 1.7 |
| 1 |
| 0.9 |
| 0.5 |
| 1.4 |
| 0.1 |
| 0.4 |
| 1.1 |
| 1.2 |
| 0.8 |
| 1.3 |
| 1.1 |
| 1.5 |
| 0.7 |
Tabela 2.9.3: Dados de exemplo
Para aplicação de métodos estatísticos apropriados, os dados podem ser reestruturados em termos de limites inferior e superior de censura:
| LI | LS |
|---|---|
| 1.7 | 1.7 |
| 1.0 | 1.0 |
| 0.5 | 1.0 |
| 0.5 | 1.0 |
| 1.4 | 1.4 |
| 0.0 | 0.5 |
| 0.0 | 0.5 |
| 1.1 | 1.1 |
| 1.2 | 1.2 |
| 0.5 | 1.0 |
| 1.3 | 1.3 |
| 1.1 | 1.1 |
| 1.5 | 1.5 |
| 0.5 | 1.0 |
Tabela 2.9.4: Dados reestruturados com censura intervalar e seus limites
Para a escolha da distribuição de dados, realizou-se o ajuste com as diferentes distribuições possíveis, avaliando-os por meio das métricas AIC e BIC. Além disso, a curva de sobrevivência estimada pelo método de Kaplan-Meier foi plotada e comparada visualmente com a curva de sobrevivência teórica de cada distribuição para validar a qualidade do ajuste.
| Distribuições | AIC | BIC | loglik |
|---|---|---|---|
| weibull | 27.36273 | 28.64085 | -11.68137 |
| exponential | 37.78532 | 38.42437 | -17.89266 |
| gamma | 29.01491 | 30.29302 | -12.50745 |
| lognormal | 30.44837 | 31.72648 | -13.22418 |
| normal | 27.27745 | 28.55556 | -11.63872 |
| logistic | 27.86149 | 29.13960 | -11.93074 |
Tabela 2.9.5: Métricas AIC e BIC de cada distribuição
Figura 2.9.2: Curva de sobrevivência estimada pelo método de Kaplan-Meier em comparação com os ajustes das distribuições teóricas para os dados.
A distribuição escolhida foi a distribuição normal, com os parêmtros estimados:
| Parâmetro | Estimativa | Erro Padrão | Limite Inferior | Limite Superior |
|---|---|---|---|---|
| mean | 1.0071729 | 0.4099179 | 0.2037486 | 1.8105972 |
| sd | 0.3988453 | 0.3011393 | -0.1913768 | 0.9890674 |
Tabela 2.9.6: Estimação dos parâmetros
| Percentil | Quantil | Erro Padrão | Limite inferior | Limite Superior | |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 0.10000 | 0.4960321 | 0.5826909 | -0.64602112 | 1.638085 |
| 2 | 0.20000 | 0.6714962 | 0.4970726 | -0.30274813 | 1.645741 |
| 3 | 0.30000 | 0.7980182 | 0.4496677 | -0.08331421 | 1.679351 |
| 4 | 0.40000 | 0.9061266 | 0.4222708 | 0.07849105 | 1.733762 |
| 5 | 0.50000 | 1.0071729 | 0.4099179 | 0.20374856 | 1.810597 |
| 6 | 0.60000 | 1.1082192 | 0.4115749 | 0.30154714 | 1.914891 |
| 7 | 0.70000 | 1.2163276 | 0.4286494 | 0.37619021 | 2.056465 |
| 8 | 0.80000 | 1.3428496 | 0.4663187 | 0.42888163 | 2.256817 |
| 9 | 0.90000 | 1.5183137 | 0.5425990 | 0.45483925 | 2.581788 |
| 10 | 0.95000 | 1.6632150 | 0.6200260 | 0.44798640 | 2.878444 |
| 11 | 0.96000 | 1.7054258 | 0.6443274 | 0.44256736 | 2.968284 |
| 12 | 0.97000 | 1.7573186 | 0.6750664 | 0.43421269 | 3.080424 |
| 3 | 0.98000 | 1.8263010 | 0.7172039 | 0.42060720 | 3.231995 |
| 14 | 0.99000 | 1.9350258 | 0.7860418 | 0.39441205 | 3.475639 |
| 15 | 0.99865 | 2.2036996 | 0.9650798 | 0.31217787 | 4.095221 |
Tabela 2.9.7: Percentis da distribuição
O cálculo dos limites de controle pode ser feito mediante os seguintes quantis da distribuição estimada:
- Limite Inferior de Controle - LIC (q1) quantil $0.135\char37$: $$LIC = 0.5671716 $$
- Limite Central - LC (q2) quantil 50$\char37$ (mediana): $$LC = 1.0071729$$
- Limite Superior de Controle - LSC (q3) quantil 99,865$\char37$: $$LSC = 2.2036996$$
- Limite de Alerta - LA quantil 0,135$\char37$: $$LA = 1.6632150$$
Figura 2.9.3: Função de densidade de probabilidade do exemplo
Figura 2.9.4: Carta de Controle